李珊珊/余希岚团队发现细胞适应外界环境压力的新机制

近日，湖北大学生命科学学院、省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室李珊珊/余希岚团队发现通过酶的自身修饰使细胞适应外界环境压力的新机制。该研究内容以长文形式（Article）在Nature子刊（Nature Structural & Molecular Biology ）发表（“Acetylation-dependent SAGA complex dimerization promotes nucleosome acetylation and gene transcription”《依赖乙酰化的SAGA二聚体促进核小体乙酰化与基因转录》）。湖北大学博士后黄俊华和博士研究生代文静为该论文共同第一作者，李珊珊教授和余希岚教授为该论文通讯作者，湖北大学为第一单位（图1）。                                             

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细胞常常处于各种应激压力环境下，这些压力会破坏细胞结构，影响细胞生存。为维持细胞稳态和细胞生长，细胞需要重塑转录组，以适应环境中的营养变化和代谢压力。SAGA复合物是调控细胞应激反应基因表达的重要激活因子，在酵母、果蝇以及哺乳动物中高度保守。SAGA复合物在细胞生长与发育中起重要作用，SAGA亚基缺失将会导致发育缺陷或疾病。比如，SAGA亚基Gcn5的缺失会导致小鼠胚胎致死，SAGA亚基SPT20的突变会导致小鼠骨骼发育缺陷。同时， SAGA作为c-Myc的共激活因子，可以调节癌基因表达。因此，对SAGA结构和功能的解析就显得尤为重要。我们之前报道了SAGA正协同催化核小体乙酰化，这种协同作用需要Gcn5 的溴区结构域。然而，SAGA如何感知外界环境压力，进而使细胞适应环境压力的分子机制尚不清楚。

在这项研究中，李珊珊/余希岚研究团队以SAGA复合物中的Ada3亚基为主要研究对象，通过蛋白质质谱发现SAGA的亚基Ada3可被乙酰化修饰。SAGA的亚基Gcn5催化Ada3的乙酰化，Rpd3催化Ada3的去乙酰化。这种乙酰化被环境压力（比如蔗糖处理或磷酸盐饥饿）动态调控。当细胞生长在代谢压力下，Ada3的乙酰化显著升高，乙酰化的Ada3被SAGA亚基Gcn5与Spt7识别并结合，促进SAGA形成酶活性更高的二聚体。SAGA二聚体可以正协同地催化组蛋白的乙酰化，进而高效地促进压力应激相关基因的表达，从而提高细胞抵抗环境压力的能力（图2）。由于SAGA复合物的高度保守性，这种调节机制可能存在于肿瘤细胞中，并且帮助肿瘤细胞快速适应肿瘤微环境。

图2 SAGA通过催化Ada3的乙酰化促进细胞适应环境压力。

    据悉，李珊珊教授和余希岚教授团队一直从事糖代谢调控衰老与肿瘤发生的表观遗传学研究。自2015年底加盟湖北大学生命科学学院以来，近5年以湖北大学为第一单位在Nature Metabolism、Nature Structural & Molecular Biology、Nature Communications、Nucleic Acids Research (2篇)、Oncogene等国际知名权威期刊上发表20余篇高水平文章，并获得国家自然科学基金面上项目、青年项目、湖北省创新群体、湖北省杰青项目等多项国家级和省部级科研项目的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41594-022-00736-4