抗生素及其他药品是治疗细菌感染等疾病的重要手段。然而，这些药物的耐药性已经成为全球性问题，2021年全球估计有114万人死于抗生素耐药性，预计这一数字到2050年将达到191万人。发现新的抗菌药物靶标并进行药物设计是解决这一问题的有效途径。诺卡氏病是由诺卡氏菌引起的急性、化脓性或肉芽肿性人畜共患病，以侵犯肺部和中枢神经系统常见症状，对人类健康和水产养殖业造成严重影响。但是由于长期的不合理使用，诺卡氏菌对磺胺类、土霉素和氟苯尼考等常用抗生素产生了不同程度的耐药，导致无药可用。因此，开发能够针对诺卡氏菌的新型药物已经成为医药和水产养殖业亟待解决的问题。
dUTP焦磷酸酶（dUTPase）是DNA合成中的一种关键酶，广泛分布于真核、原核细胞等生命有机体内，能够减少尿嘧啶在DNA复制中的错误插入，维持基因组复制的保真度和顺利进行。因此，诺卡氏菌dUTPase（NsdUTPase）抑制剂可能是设计全新类型杀菌剂的有效手段。基于结构的药物设计已经成为提高新药发现效率的重要策略。团队首先通过X-射线晶体衍射，解析得到了首个NsdUTPase的晶体结构。三维结构表明，NsdUTPase具有同源三聚体结构，催化位点位于两个单体的互作界面处，具有较高的开发药物的潜力。进一步，基于NsdUTPase催化位点的结构特征，使用计算机辅助药物设计策略，开展化合物的设计和优化改造。通过化学合成获得了目标化合物，并进行了体外酶活测试。结果表明，在合成的化合物中，化合物4b和12b表现出了优异的NsdUTPase抑制活性，IC50分别为0.99 μM和0.7 μM。在0.5~2mg/L的浓度下，化合物能够有效的抑制多种类型的诺卡氏菌的体外增值，效果优于常用药物土霉素和氟苯尼考。此外，化合物对正常细胞具有较高的安全性。该工作综合运用结构生物学、计算机辅助药物设计、有机合成和生物化学等多学科交叉手段，成功地证明了NsdUTPase可能是新型杀菌剂开发的重要方向。
基于蛋白结构的新型NsdUTPase抑制剂的计算发现
该工作以题为“Structure-guided discovery of novel dUTPase inhibitors with anti-Nocardia activity by computational design”的研究论文发表在国际知名药物化学杂志Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry上（药物化学JCR Q1区）。湖北大学生科院博士后王志正和华中科技大学翁俊为论文的共同第一作者，魏子贡教授为通讯作者，湖北大学生科院省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室为第一通讯单位。此外，特别感谢陈青谕教授在晶体结构解析方面提供的帮助。
