近日，生命科学学院马立新教授团队在蛋白质靶向降解领域取得新进展。相关成果“A Plug-and-Play Platform for Customizing Multivalent Degraders and Degrader-Drug Conjugates”（一种用于定制多价降解剂及降解剂-药物偶联物的即插即用平台）于近日发表于《Advanced Science》（中科院一区，IF: 14.1）（图1）。生命科学学院硕士生赵梦情为论文第一作者，毛伍祥副教授为该论文主要通讯作者，湖北大学为第一单位。

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传统靶向蛋白降解（TPD）策略在降解膜蛋白时效率低下，而膜蛋白占所有药物靶点的60%以上，这一技术瓶颈长期困扰着新药研发领域。为解决这一问题，本研究开发了一个模块化的“即插即用”UPTAB平台用于TPD。该平台利用正交的超高亲和力Im/CL蛋白对，在溶酶体转运受体（LTR）结合模块与目标蛋白（POI）结合模块之间自组装成高效降解剂。该研究设计了三种UPTAB构型：I型（单靶向）、II型（双靶向）和III型（三靶向）。体外实验表明，I型UPTAB在多种癌细胞系中实现了EGFR和PD-L1的近乎完全降解，而连接子的长度对降解活性至关重要。II型和III型UPTAB则展现出高效的多靶点同步降解能力，可同步降解EGFR/c-MET、EGFR/PD-L1以及EGFR/c-MET/HER2。在乳腺癌异种移植模型中，I型UPTAB带来了约80%的肿瘤生长抑制率，同时显著降低肿瘤内的EGFR水平，并大幅延长了实验动物的生存期。研究并未止步于此，团队进一步将细胞毒性药物MMAE定点偶联到UPTAB模块上，成功开发出降解剂-药物偶联物（DDC），这些DDC不仅保留了原有的降解能力，还在多种癌细胞系中展现出显著增强的抗增殖活性，实现了“降解+化疗”的双重打击。

研究人员表示，UPTAB平台集模块化多价设计、高效降解能力与优异生物偶联特性于一身，为膜蛋白靶向降解提供了多功能工具箱，也为下一代癌症疗法的开发开辟了全新策略。“这就像一套分子乐高，研究者可以根据不同靶点随意组合，快速构建出高效、多价的降解剂，甚至进一步加载化疗药物。”研究人员这样形容UPTAB的“即插即用”特性。

图2：UPTAB模块化降解平台的模式图

该研究由湖北大学和华中科技大学同济医学院附属同济医院合作完成，马立新教授、刘利龙副研究员、毛伍祥副教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等多项项目资助。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75658

（初审：李爱涛  终审：黄裕钊）