1. 举出两个例子简要说明研究药物代谢在药物设计中的应用。

正确答案：

通过对药物代谢的研究，可合理的设计新药，指导新药的研究和开发。以下是任举的两个例子。

① 可发现新的先导化合物，例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。

② 对先导化合物的结构修饰

利用药物代谢的知识来进行先导化合物结构修饰的方法有很多，常用软药、前药的设计。如氨苄西林亲脂性较差，口服吸收差，将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林，口服吸收好，在体内经水解后产生氨苄青霉素而发挥作用。

2. 什么是药物的配伍作用？

正确答案：

一种药物的副作用被另一种药物的作用克服,这两种药物的配合使用称为药物的配伍作用。

3. 解释前药定义,并举例说明前药原理的意义。

正确答案：

保持药物的基本结构,仅在某些官能团上作一定的化学结构改变的方法,称为化学结构修饰。如果药物经过结构修饰后得到的化合物,在体外没有或者很少有活性,在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时,则称原来的药物为母体药物,结构修饰后的化合物为前体药物,简称前药(prodrug)。
概括起来,前药的目的主要有(1)增加药物的代谢稳定性;(2)干扰转运特点,使药物定向靶细胞,提高作用选择性;(3)消除药物的副作用或毒性以及不适气味;(4)适应剂型的需要。

4. 药物作用与其解离常数pKa和脂水分配系数有何关系?

正确答案：

中枢神经系统药物作用强弱和起效时间快慢与药物的解离常数pKa和脂水分配系数密切相关。通常中枢神经系统药物以分子形式透过生物膜,以离子形式发生作用。由于解离的程度不同,透过细胞膜和通过血脑屏障、进入脑内的药物量也有差异,若药物以离子状态存在,则不能透过细胞膜和血脑屏障,故无镇静作用;若以未解离的分子态存在,则易于吸收和进入大脑中枢发挥作用,而且未解离比例大时,起效快,作用强。若作用产生过强,往往会出现惊厥作用。
另一个与中枢神经系统药物作用密切相关的理化性质是脂水分配系数,药物具有亲水性才能在体液中转运,具有亲脂性才能透过血脑屏障,到达作用部位。故中枢神经系统药物必须有适当的脂水分配系数,脂水分配系数合适才具有良好的镇静催眠作用。故脂溶性好的中枢神经系统药物,起效快,往往会出现惊厥作用。

5. 药物发生药效的决定因素是什么?

正确答案：

药物发生药效的决定因素是:1.药物到达作用部位的浓度;2.药物与受体或有机组织的相互作用:3.药物受体复合物产生的一系列生物化学和生物物理的变化。

6. 药物的吸收性与什么因素有关?如何改造提高其吸收量?举例说明。

正确答案：

药物的吸收性与其脂溶性和水溶性有密切关系。药物分子中应兼有亲脂性和亲水性基团,而且脂溶性和水溶性的比例适当,才有利于吸收。如青霉素口服时效果不好,原因之一就是分子中有亲水性很强的羟基,水溶性很大,但脂溶性小;当羟基转化成酰氧甲脂时,脂溶性增大,吸收性改善,在体内又易水解生成青霉素,能保持其抗菌活性。

7. 如何利用前药原理延长药物作用时间?举例说明。

正确答案：

药物服用后,经过吸收、分布、代谢和排泄,这一过程的长短,与药物的种类,结构、性质等有关。若延长药物的作用时间必须改变药物的结构。例如:多巴胺具有兴奋β-受体的作用,也具有一定兴奋α-受体的作用,为一较好的抗休克药。但只能静脉滴注给药,若把它的结构进行修饰,即把多巴胺的氨基进行酰化后,可供口服而且作用时间延长。

8. 如何利用前药原理清除药物的不良味觉?举例说明。

正确答案：

有些抗生素类药物有强烈的苦味,用制剂学的矫味方法则很难奏效。如含羟基的氯霉素的苦味很重,经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯则苦被消除。不少碱性药物有苦味,可作成适当的盐类而消除或减弱苦味。又如磺胺类药物的苦味,可在N'上引入乙酰基而消除。总之对药物某些结构进行修饰,可矫正味觉。

9. 如何利用前药原理提高药物的稳定性?

正确答案：

对不同的药物提高其稳定性方法也不同,常见的几种方法为:
有的药物还原性较强,贮存过程中很不稳定,易氧化分解失效。如维生素C具有特殊的连烯二醇结构,还原性强,在空气中极易氧化失效,修饰为苯甲酸维生素C酯,效力与维生素C相等,但稳定性提高,即使在水溶液中也相当稳定。有些药物对胃酸不稳定,易被分解失效。若侧链上有羧基可进行酯化提高稳定性。
(3)某些酸类或碱类药物在游离状态时很不稳定,常需作成盐类以增加其稳定性。但同一种酸性或碱性药物的不同盐类稳定性不同。可根据具体情况选择不同的碱或酸制成盐类提高稳定性。

10. 简要的谈谈甲氟喹的发现，在新药研究中的有什么启示？

正确答案：

代谢阻滞剂：甲氟喹

奎宁代谢过程中，2’易被氧化失活

芳香基→光毒性←-CF3

11. 简要论述一下“me-too”型药物在新药研究的应用。

正确答案：

“me-too”药物：避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究，其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产权 。

比如：兰索拉唑 来源于奥美拉唑

12. 什么是第Ⅰ相生物转化？

正确答案：

第Ⅰ相生物转化，又称为官能团化反应；在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

13. 什么是第Ⅱ相生物转化。

正确答案：

第Ⅱ相：结合反应；将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

14. 为什么说“药物化学”是药学领域的带头学科？

正确答案：

“药物化学”是一门历史悠久的经典科学，它的研究内容既包含着化学，又涉及到生命学科，它既要研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况，同时又要了解药物进人体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物转化等化学一生物学内容。最重要的是，“药物化学”是药学其他学科的物质基础，只有药物化学发现或发明了新的具有生物活性的物质，才能进行药理、药物代谢动力学及药剂学等的研究。所以说，药物化学是药学领域中的带头学科。

15. 为什么说抗生素的发现是个划时代的成就？

正确答案：

抗生素的医用价值是不可估量的，尤其是把这种全新的发现逐渐发展成为一种能够大规模生产的产品，能具有实用价值并开拓出抗生素类药物一套完善的系统研究生产方法(比如说利用发酵工程大规模生产抗生素)，确实是一个划时代的成就。

16. 简述现代新药开发与研究的内容。

正确答案：

新药的药物化学研究通常经历两个阶段：一是发现先导化合物，包括从天然资源得到先导化合物、以现有药物作为先导化合物、用活性内源性物质作先导化合物以及利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物。二是对先导化合物进行结构优化，包括采用生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计以及定量构效关系研究等。随着药物化学的发展，合理药物设计、受体药物模型、转基因药物等方法都应用于新药研究。

17. 合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？

正确答案：

合成类镇痛药按结构可分为：哌啶类、氨基酮类和苯吗喃类。它们虽然无吗啡的五环的结构，但都具吗啡镇痛药的基本结构，即：(1)分子中具有一平坦的芳环结构。(2)有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面。(3)含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方。故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用。

18. 试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。

正确答案：

镇静催眠药在上个世纪60年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在60年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮革类药物比巴比妥类的选择性高、安全范围大，对呼吸抑制小，在60年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类似苯并氮卓，但可选择性的与苯并氮卓ω1型受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合症，被滥用的可能性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。

19. 请简述药物的脂水分配系数对药物的生物活性的影响。

正确答案：

药物的溶解性对药物的药代动力相有重要的影响,包括水溶性和脂溶性。
(1)水 溶 性
水是药物转运的载体,体内的介质是水。药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度,处于溶解状态,才能被吸收。因此,要求药物有一定的水溶性。极性(引入极性基团可增加水溶性)、晶型(对药物生物利用度的影响受到越来越多的重视)、熔点均影响溶解度,从而影响药物的吸收,影响生物利用度。
(2)脂 溶 性
细胞膜的双脂质层的结构,要求药物有一定的脂溶性才能穿透细胞膜。进得来(一定的脂溶性),出得去(一定的水溶性)。将易解离的基团如羧基酯化。通过化学结构的修饰,引进脂溶性的基团或侧链,可提高药物的脂溶性,促进药物的吸收,提高生物利用度。

20. 为什么说奥美拉唑是一种前药？

正确答案：

答：奥美拉唑本身无活性，对酸不稳定。胃壁细胞是具有低PH值酸性环境的特殊细胞。奥美拉唑进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生斯迈尔斯重排，转化为螺环中间体。进一步形成次磺酸或次磺酰胺，即可与H^＋／K^＋－ATP酶（质子泵）的巯基形成以二硫键连结的药物－酶复合物，从而抑制胃酸的分泌。然而该复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巯基的衍生物复原，经第二次斯迈尔斯重排反应生成巯醚化合物，再经肝胀氧化转化为奥美拉唑原药。奥美拉唑必须在体内经过结构转化才能对H^＋／K^＋－ATP酶进行抑制，故称为前药。

21. 经典H1受体拮抗剂有何突出不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？

正确答案：

经典H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血脑屏障，并与脑内H1受体有高度亲和力，由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代H1受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药。如AcriVastine和Cetirizine就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Mizolastine、C1emastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。