【科技日报】复制失败后“倒戈”　这种病毒“残次品”或是新冠克星

       这种颗粒比正常病毒小，所以它复制起来可能要比正常的病毒更快。但细胞工厂里病毒复制的资源是有限的，这就使得正常的病毒复制变得很困难。

视觉中国供图 

目前新冠肺炎疫情仍在全球肆虐。面对新冠病毒人类还有很多未知，全世界的科学家们都在积极寻找各种“武器”，如特效药物、疫苗等，希望能阻击其的蔓延。

据阿根廷布宜诺斯艾利斯经济新闻网日前报道：西班牙研究人员正在研发一种抗病毒药物，其研究重点是缺损性干扰颗粒——一种常见于RNA病毒的“分子寄生物”，其自身并没有致病能力，但有望阻断新冠病毒感染。

抢夺病毒复制所需的基因组件

“报道中提到的‘分子寄生物’并不是真的寄生物，只是一个概念，所指的就是缺损性干扰颗粒。它们就像‘寄生虫’一样，需要仰赖宿主提供必要的‘零件’, 来长期或暂时地寄生于宿主身上，获取生存所需的营养。”湖北大学生命科学学院及省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室教授、博士生导师陈纯琪介绍，在病毒领域，这种寄生现象比较常见。比如丁肝病毒，我们很多人体内都有，但是并不影响我们的健康，只有丁肝病毒和乙肝病毒感染了同一个细胞，才能进行大量复制，丁肝病毒外壳使用了乙肝病毒的外壳。

“缺损性干扰颗粒简称DI颗粒，是指那些因基因组不完整或者因基因某一点突变而产生的不能正常进行复制的病毒，也称缺陷病毒。缺陷病毒能干扰同源的正常病毒的生活周期，这也是称其为干扰颗粒的原因。”陈纯琪说。

对于DI颗粒的诞生，陈纯琪用了一个“病毒工厂生产残次品”的比喻。当病毒进入人体细胞后，细胞就变成了一个病毒工厂，病毒在工厂里完成RNA的复制以及蛋白质合成装配，复制生产出一个个完整的病毒颗粒。这些病毒颗粒被制造出来后，释放出厂再去感染其他细胞。

“然而病毒复制的过程太快了，RNA又不是非常稳定，因此在生产的过程中难免会出现各种奇怪的突变、重组，其中有一定概率会发生亚基因组的缺失突变体，也就是生产出残次品，这种残次品就是DI颗粒。这种小颗粒因为只有部分RNA，缺少遗传信息等材料，因此当它独自存在于细胞工厂的时候，无法完成复制生产。”陈纯琪介绍，某些DI颗粒厉害的地方在于，当它们和完整的病毒同时存在于一间细胞工厂的时候，就会争抢正常病毒复制中的组件和材料来完成自我复制。

“而且DI颗粒比正常病毒小，所以它复制起来可能要比正常的病毒更快。但细胞工厂里病毒复制的资源是有限的，这就使得正常的病毒复制变得很困难。DI颗粒不断地与正常病毒争抢资源进行复制，最终变相地终止了正常病毒的复制过程。”陈纯琪说，这就是DI颗粒为什么能导致病毒因无法自我复制而消亡的原因。

分子克隆让DI颗粒变得更强大

科研人员早在五十年前就发现了病毒复制的这个漏洞，近二十年来才开始进行研究，不过目前还没有真正的应用案例。

“可以说，DI颗粒不是人类创造出来的，是人类发现的自然现象。”陈纯琪介绍，目前已发现很多病毒有这种缺损性干扰颗粒，比如流感病毒。病毒复制很快，难免有残次品产生。有的残次品可能就不能活下来，但有些残次品，如DI颗粒就能活下来，并且能大量复制，但不致病。基于这种发现，可以继续深入研究，甚至可以调整DI颗粒的内容物，让它复制性更强，从而抢夺完整病毒复制所需的更多物质。

“获得DI颗粒并不难，运用病毒学、细胞学的技术，通过培养病毒细胞，每次一发现DI颗粒就筛选出来，而后继续培养继续筛选，就能获得很多这种小颗粒。”陈纯琪表示，不过DI颗粒也有一定形状和大小的要求，太大或者太小可能都不行，这时就需要分离。按大小分离需要不同孔径的过滤膜，可以使用电镜，能看到大小不一的颗粒，然后把它分离出来。这个过程一般会用物理方法，通过颗粒的重量差异进行分离。

“大自然工厂比人类厉害得多，因此我们想获得DI颗粒，一般通过以上方法进行分离和筛选就可以了。如果想给DI颗粒增加‘武器’或者‘通信工具’，还需要分子克隆技术。”陈纯琪举例，比如把这种技术应用于对抗疾病或者肿瘤，可能就需要分子克隆技术改造DI颗粒，让其带有治病或者杀死肿瘤细胞的基因。

“对于一项技术，理论上对人体无害的才会拿来应用。但是当人体本身感染一种病毒的时候，再给人体注入另外一种病毒，风险还是比较大的。”陈纯琪表示，虽然目前没有在人体中试验过这种技术，但是在针对流感病毒的实验中，曾经完成过流感病毒DI颗粒的动物实验，效果还很不错。

为战胜新冠病毒提供了新思路

前述报道指出，研究人员将探索在新冠病毒等冠状病毒感染过程中是否存在DI颗粒。同时，他们将验证这种颗粒是否具有干扰并消灭感染细胞中新冠病毒的能力。

研究人员表示，当将这种颗粒嵌在病毒包膜当中时，它与整个病毒没有区别，能够像病毒一样，在细胞之间或患者之间传播。如果健康人仅感染了这种颗粒，那么颗粒将无法复制并且感染者不会出现任何症状。如果人体感染了这种颗粒和完整病毒的混合物，那么病毒将发生自身复制，同时颗粒也会复制，启动与病毒复制之间的竞争，挤占病毒复制的资源，最终导致病毒消亡。基于这种思路，这种颗粒还可以“人传人”，使用后的人群可以将疗效传给周围人。

但陈纯琪表示，和疫苗技术有很多临床经验可以参考相比，这项技术之前没有应用的先例，因此一切都需要摸索着前进。很多未知的东西还需进一步评估。

“目前这项技术应用于新冠病毒的治疗可能会存在几个问题。”陈纯琪解释，首先，DI颗粒合成蛋白装配的外壳和新冠病毒一样，因此人体自身免疫力也会对它进行攻击，所以进入健康人体内的新冠病毒DI颗粒，是否会引起炎性风暴还需要评估；其次，理论上DI颗粒可以很好地抢夺新冠病毒的资源，但是它们大量存在于正常细胞里，会不会造成不良影响？同时DI颗粒是否能长久地存在于正常细胞里，多久被人体代谢掉，这些也是未知数；最后，新冠病毒作为RNA病毒非常容易变异，DI颗粒会不会发生复杂的改变，这也需要长期观察。

“不过，DI颗粒作为一种全新的思路，为人类在寻找战胜新冠病毒方法的道路上，又增加了一件‘武器’。这是人类向大自然学会的一种方法，通过抓住病毒的漏洞，而后再利用这个漏洞去攻击消灭病毒。”陈纯琪说。

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